간 건강과 헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인의 역할｜지방간·간섬유화·간경화 > 두드러기 칼럼

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헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인은 간에 지방이 축적되는 초기 대사 변화부터 염증반응과 산화스트레스, 간성상세포 활성, 콜라겐과 세포외기질이 축적되는 간섬유화 과정까지 연구되고 있는 식물 유래 성분입니다.[1-12]

건강검진에서 “지방간이 있습니다”라는 말을 듣는 분들이 많습니다.

술을 많이 마시지 않는데도 지방간이 있거나 간수치가 높다는 이야기를 듣고 걱정하는 분들도 있을 것이고, 평소 술을 자주 마시는 분들은 한 번쯤 자신의 간 건강을 걱정해보셨을 겁니다.

간은 손상된 뒤에도 회복 능력이 좋은 장기지만, 지방 축적에 염증과 간세포 손상이 더해지고 이러한 손상이 오랫동안 반복되면 간섬유화와 간경변증으로 이어질 수 있습니다.

간의 변화를 단순하게 정리하면 지방간 → 지방간염 → 간섬유화 → 간경변증(간경화) 이라는 흐름으로 볼 수 있습니다.[1]

다만 지방간이 있다고 해서 모두 이 순서로 진행하는 것은 아닙니다.

이번에는 간에 지방이 쌓이는 단계부터 간섬유화와 간경변증으로 이어지는 과정, 그리고 헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인이 이 과정에서 어떻게 연구되고 있는지 살펴보겠습니다.

1. 지방간은 간세포 안에 지방이 쌓이는 단계입니다

지방간은 간세포 안에 중성지방을 비롯한 지방이 지나치게 축적된 상태입니다.

특히 비만, 인슐린저항성, 제2형 당뇨병, 고중성지방혈증과 같은 대사 이상과 관련된 지방간을 대사이상 관련 지방간질환(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)이라고 합니다.

지방만 쌓여 있고 염증과 간세포 손상이 많지 않은 단계에서는 비교적 진행 위험이 낮습니다.

하지만 지방 축적과 함께 간세포 손상과 염증반응이 나타나기 시작하면 문제가 달라집니다.[1]

2. 지방간에 염증과 간세포 손상이 더해지면 지방간염으로 진행할 수 있습니다

지방이 많이 쌓인 간에서는 지방산 대사 이상과 활성산소 증가, 미토콘드리아 기능 변화, 지질과산화 등이 나타날 수 있습니다.

이 과정에 염증반응과 간세포 손상이 더해진 상태를 대사이상 관련 지방간염(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH)이라고 합니다.

이전에는 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)이라는 명칭이 주로 사용됐습니다.

지방간염에서는 단순한 지방 축적을 넘어 간세포 손상 → 활성산소와 산화스트레스 증가 → 염증세포 유입 → 염증성 사이토카인 증가

와 같은 변화가 함께 나타납니다.

이러한 손상과 염증반응이 반복되면 간은 손상된 조직을 계속 복구하려고 합니다.

3. 반복적인 간손상은 간섬유화로 이어질 수 있습니다

간섬유화에서 중요한 세포 가운데 하나가 간성상세포(hepatic stellate cell, HSC)입니다.

정상적인 간성상세포는 비교적 조용한 상태로 존재하며 비타민 A를 저장합니다.

하지만 간세포 손상과 염증반응이 반복되면 간성상세포가 활성화됩니다.

활성화된 간성상세포는 근섬유아세포와 비슷한 형태로 변하면서 제1형 콜라겐(collagen type I)과 여러 세포외기질(extracellular matrix, ECM)을 만들어냅니다.

이때 간성상세포 활성의 대표적인 지표로 알파 평활근 액틴(alpha-smooth muscle actin, α-SMA)이 사용됩니다.

결국 반복적인 간세포 손상 → 염증반응과 활성산소 → 간성상세포 활성 → 콜라겐과 세포외기질 증가 → 간섬유화로 이어질 수 있습니다.[2]

4. TGF-β는 간섬유화를 진행시키는 중요한 신호입니다

간섬유화 연구에서 자주 등장하는 신호가 형질전환성장인자 베타 1(transforming growth factor-beta 1, TGF-β1)입니다.

TGF-β1은 간성상세포를 활성화하고 콜라겐과 세포외기질 생성을 증가시키는 대표적인 섬유화 신호입니다.

TGF-β1이 활성화되면 스마드 단백질(Smad protein)을 통해 섬유화 관련 신호가 전달됩니다.

이를 하나의 흐름으로 보면 TGF-β1 → Smad2·Smad3 → 간성상세포 활성 → α-SMA 증가 → 콜라겐과 세포외기질 축적으로 이어집니다.

간섬유화는 단순히 간이 딱딱해지는 현상이 아니라, 반복적인 손상에 대한 복구 반응이 지나치게 지속되면서 콜라겐과 세포외기질이 쌓이는 과정이라고 볼 수 있습니다.

5. 간섬유화가 많이 진행되면 간경변증으로 이어질 수 있습니다

간섬유화는 정도에 따라 여러 단계로 나뉩니다.

일반적으로 섬유화가 없는 상태를 F0으로 보고, F1·F2·F3로 갈수록 섬유화가 진행된 상태를 의미합니다.

F3에서는 여러 섬유성 띠가 서로 연결되는 가교성 섬유화가 나타날 수 있고, F4가 간경변증(cirrhosis)에 해당합니다.[1]

간경변증에서는 광범위한 섬유화와 함께 재생결절이 만들어지고 정상적인 간 구조 자체가 크게 변합니다.

우리가 흔히 말하는 ‘간경화’는 일반적으로 간경변증을 가리키는 표현입니다.

따라서 간경변증과 간경화가 서로 다른 다음 단계라는 뜻은 아닙니다.

간의 진행 과정을 다시 정리하면 지방간 → 지방간염 → F1~F3 간섬유화 → F4 간경변증(간경화)로 이해할 수 있습니다.

6. 헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인은 지방간 단계에서 어떤 결과가 나왔을까요?

세 성분 모두 간에 지방이 축적되는 초기 단계부터 연구가 있습니다.

헤스페리딘을 이용한 고지방식이 연구에서는 지방산의 흡수와 합성이 감소하고 시르투인 1(sirtuin 1, SIRT1)과 PGC-1α가 증가하면서 지방산 베타산화(fatty acid β-oxidation)가 증가했습니다.[3]

즉 간에 지방이 쌓이는 과정뿐 아니라 지방을 에너지로 사용하는 과정에서도 변화가 확인됐습니다.

퀘르세틴은 사람을 대상으로 한 지방간 연구도 있습니다.

지방간 환자를 대상으로 한 무작위 이중맹검 교차시험에서는 퀘르세틴을 섭취한 기간에 자기공명영상으로 측정한 간내 지방 함량이 감소했습니다.[4]

세포 연구에서는 중성지방과 염증 관련 지표, 지질과산화가 감소하고 항산화 효소 활성과 인슐린에 의한 포도당 이용은 증가했습니다.[6]

올레유로페인은 고지방식이 동물연구에서 간중량과 간내 지방 축적이 감소했고[5], 다른 연구에서는 간 지방증과 소엽성 염증도 감소했습니다.[7]

즉 세 성분은 지방 축적 → 지방산 대사 → 인슐린저항성 → 활성산소와 산화스트레스→ 염증반응으로 이어지는 지방간과 지방간염의 여러 과정에서 연구되고 있습니다.[3-7]

7. 간섬유화에서는 간성상세포와 콜라겐까지 연구됐습니다

간손상이 반복되면서 섬유화가 시작되면 연구의 중심은 간성상세포, TGF-β1, α-SMA, 콜라겐과 세포외기질로 이어집니다.

헤스페리딘을 사염화탄소로 간섬유화를 유도한 동물에 투여한 연구에서는 간의 하이드록시프롤린과 조직학적 섬유화가 감소했습니다.

핵인자 카파비(nuclear factor kappa-B, NF-κB), TGF-β와 결합조직성장인자(connective tissue growth factor, CTGF)도 감소했습니다.[8]

활성화된 간성상세포를 직접 사용한 연구에서도 헤스페리딘 처리 후 세포 증식과 제1형 콜라겐 생성, TGF-β1, Smad2, Smad3, CTGF가 감소했고, TGF-β 신호를 억제하는 Smad7은 증가했습니다.[9]

퀘르세틴을 사용한 간섬유화 동물연구에서는 섬유화 지수가 약 60% 감소했고 활성화된 간성상세포 수도 약 65% 감소했습니다.

TGF-β, 제1형 콜라겐과 CTGF 발현도 감소했습니다.[10]

올레유로페인을 사용한 고지방식이 지방간염 모델에서는 조직학적 간섬유화가 감소했고, 간성상세포 활성 지표인 α-SMA와 제1형 콜라겐 발현도 감소했습니다.[11]

즉 세 성분 모두 지방 축적과 염증반응을 넘어 TGF-β 신호 → 간성상세포 활성 → 콜라겐 생성 → 세포외기질 축적 → 간섬유화 과정까지 연구가 이어지고 있습니다.[8-11]

8. 간경변증 단계에서도 연구가 있을까요?

퀘르세틴은 이미 간경변증이 형성된 실험적 동물모델에서도 연구됐습니다.

퀘르세틴 투여 후 콜라겐과 섬유화가 감소했고 TGF-β와 간성상세포 활성도 감소했습니다.

세포외기질 분해에 관여하는 기질금속단백질분해효소(matrix metalloproteinase, MMP)는 증가했습니다.[12]

현재 세 성분 연구 전체를 놓고 보면 연구의 중심은 지방간과 지방간염, 그리고 간섬유화 과정에 있습니다.

즉 간에 지방이 쌓이는 초기 대사 변화부터 간세포 손상과 염증반응, 간성상세포 활성과 콜라겐 축적까지 연속적인 과정에서 연구가 이어지고 있습니다.

9. 왜 헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인 세 성분을 함께 볼까요?

간 건강은 한 가지 지표만으로 설명되지 않습니다.

처음에는 간세포에 지방이 쌓이고, 지방대사와 인슐린 반응이 달라지며, 활성산소와 염증반응이 증가하고, 손상이 반복되면 간성상세포가 활성화됩니다.

그리고 콜라겐과 세포외기질이 계속 축적되면 간섬유화가 진행할 수 있습니다.

세 성분의 연구를 함께 놓으면 지방 축적과 지방대사 → 인슐린저항성 → 활성산소와 산화스트레스 → 염증반응과 간세포 손상 → TGF-β 신호

→ 간성상세포 활성 → 콜라겐과 세포외기질 축적 → 간섬유화까지 여러 과정에서 연구 결과가 확인됩니다.[3-11]

헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인은 각각의 연구를 종합했을 때 지방간 한 단계만이 아니라 지방간에서 간섬유화로 이어지는 간손상의 여러 과정에서 살펴볼 수 있는 식물 유래 성분입니다.

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자주 묻는 질문 FAQ

Q1. 지방간이 있으면 모두 간경변증으로 진행하나요?

아닙니다.

지방이 쌓인 상태에서 끝나는 경우도 많습니다.

하지만 지방 축적에 염증과 간세포 손상이 더해져 지방간염으로 진행하고 이러한 손상이 반복되면 간섬유화와 간경변증으로 이어질 수 있습니다.

Q2. 지방간과 지방간염은 무엇이 다른가요?

지방간은 주로 간세포에 지방이 축적된 상태입니다.

지방간염은 지방 축적과 함께 염증반응과 간세포 손상이 나타나는 상태입니다.

간섬유화로 이어지는 과정에서는 단순한 지방 축적보다 간세포 손상과 염증반응이 함께 나타나는지가 중요합니다.

Q3. 간섬유화와 간경변증은 무엇이 다른가요?

간섬유화는 반복적인 간손상으로 콜라겐과 세포외기질이 축적되는 과정입니다.

섬유화가 광범위하게 진행돼 섬유성 띠와 재생결절이 만들어지고 정상적인 간 구조가 크게 변한 단계가 간경변증입니다.

Q4. 간경변과 간경화는 다른 것인가요?

일상적으로 말하는 간경화는 대부분 간경변증을 뜻합니다.

따라서 지방간 → 간섬유화 → 간경변 → 간경화처럼 서로 다른 두 단계가 이어지는 것은 아닙니다.

간경변증과 간경화는 같은 상태를 가리키는 표현으로 이해하면 됩니다.

Q5. 헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인은 간 건강에서 어떤 과정으로 연구되고 있나요?

세 성분의 연구를 종합하면 간의 지방 축적과 지방산 대사, 인슐린저항성, 활성산소와 염증반응부터 TGF-β 신호, 간성상세포 활성, 콜라겐과 세포외기질 축적까지 여러 과정에서 결과가 확인됐습니다.[3-11]

Q6. 헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인세 성분을 함께 살펴보는 이유는 무엇인가요?

지방간에서 간섬유화로 이어지는 과정에는 지방대사, 인슐린저항성, 활성산소, 염증반응, 간성상세포, TGF-β와 콜라겐 등 여러 과정이 연속적으로 관여합니다.

헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인 각각의 연구를 한데 놓으면 이 여러 단계에서 서로 다른 연구 결과가 확인됩니다.

<주요 논문 근거>

[1] NIDDK. Definition & Facts of NAFLD & NASH.

지방간은 간에 지방이 축적된 상태이며 지방간염에서는 지방 축적과 함께 염증과 간세포 손상이 나타납니다.

지방간염의 염증과 손상이 지속되면 간섬유화가 발생할 수 있고, 섬유화가 진행되면 간경변증으로 이어질 수 있습니다.

정리: 지방간 → 지방간염 → 간섬유화 → 간경변증은 간손상의 대표적인 진행 흐름입니다.

[2] AASLD. Liver Pathology: Steatohepatitis.

지방간염에서 섬유화 단계를 F0부터 F4까지 구분합니다.

F1은 초기 섬유화, F2는 섬유화 범위가 넓어진 단계, F3는 가교성 섬유화, F4는 간경변증에 해당합니다.

정리: 간경변증은 간섬유화와 전혀 별개의 단계라기보다 섬유화가 매우 많이 진행된 단계로 볼 수 있습니다.

[3] Nie T, et al. The promotion of fatty acid β-oxidation by hesperidin via activating SIRT1/PGC1α to improve NAFLD induced by a high-fat diet. Food & Function. 2024.

고지방식이 동물과 세포모델에서 헤스페리딘을 연구했습니다.

헤스페리딘 처리 후 지방산의 흡수와 합성이 감소하고 SIRT1과 PGC-1α가 증가했으며 지방산 베타산화가 증가했습니다.

정리: 헤스페리딘은 간의 지방 축적과 지방산 대사에서 변화가 확인됐습니다.

[4] Quercetin intervention reduced hepatic fat deposition in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover clinical trial. 2024.

지방간 환자를 대상으로 퀘르세틴과 위약을 사용하는 무작위 이중맹검 교차시험을 진행했습니다.

퀘르세틴 섭취 기간에는 자기공명영상으로 측정한 간내 지방 함량이 감소했습니다.

정리: 퀘르세틴은 사람을 대상으로 한 연구에서도 실제 간내 지방 축적 감소가 확인됐습니다.

[5] Park S, et al. Oleuropein attenuates hepatic steatosis induced by high-fat diet in mice.

고지방식이를 먹인 생쥐에게 올레유로페인을 사용했습니다.

고지방식이로 증가한 간중량과 간내 지방 축적이 감소했습니다.

정리: 올레유로페인은 지방간 동물모델에서 실제 간내 지방 축적을 감소시켰습니다.

[6] Quercetin ameliorates insulin resistance and up-regulates cellular antioxidants during oleic acid induced hepatic steatosis in HepG2 cells. 2013.

지방 축적을 유도한 간세포에서 퀘르세틴을 처리했습니다.

중성지방과 염증 관련 지표, 지질과산화가 감소했고 항산화 효소 활성과 인슐린에 의한 포도당 이용은 증가했습니다.

정리: 퀘르세틴은 지방 축적뿐 아니라 인슐린저항성, 염증반응과 산화스트레스에서도 변화가 확인됐습니다.

[7] Oleuropein, a Component of Extra Virgin Olive Oil, Improves Liver Steatosis and Lobular Inflammation by Lipopolysaccharides-TLR4 Axis Downregulation.

고지방식이 생쥐에서 올레유로페인을 투여한 뒤 지방증과 간 염증을 분석했습니다.

올레유로페인군에서는 간 지방증과 소엽성 염증이 감소했습니다.

정리: 올레유로페인은 지방 축적뿐 아니라 지방간에서 나타나는 염증반응도 감소시켰습니다.

[8] Pérez-Vargas JE, et al. Hesperidin prevents liver fibrosis in rats by decreasing the expression of nuclear factor-κB, transforming growth factor-β and connective tissue growth factor. Pharmacology. 2014.

사염화탄소로 간섬유화를 유도한 쥐에게 헤스페리딘을 투여했습니다.

간의 하이드록시프롤린과 조직학적 섬유화가 감소했고 NF-κB, TGF-β, CTGF와 인터루킨-1 베타도 감소했습니다.

정리: 헤스페리딘은 실제 간섬유화 동물에서 콜라겐 축적과 관련된 지표와 주요 섬유화 신호를 함께 감소시켰습니다.

[9] Wu FR, et al. Effect of hesperidin on TGF-beta1/Smad signaling pathway in HSC. 2015.

활성화된 간성상세포에 헤스페리딘을 처리했습니다.

간성상세포의 증식과 제1형 콜라겐 생성이 감소했고 TGF-β1, Smad2, Smad3와 CTGF도 감소했습니다.

반대로 TGF-β 신호를 억제하는 Smad7은 증가했습니다.

정리: 헤스페리딘은 간성상세포에서 콜라겐을 만드는 섬유화 과정 자체에서 변화가 확인됐습니다.

[10] Hernández-Ortega LD, et al. Quercetin improves hepatic fibrosis reducing hepatic stellate cells and regulating pro-fibrogenic/anti-fibrogenic molecules balance. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2012.

사염화탄소로 간섬유화를 유도한 쥐에게 퀘르세틴을 사용했습니다.

퀘르세틴군에서는 섬유화 지수가 약 60% 감소했고 활성화된 간성상세포 수도 약 65% 감소했습니다.

TGF-β, 제1형 콜라겐과 CTGF 발현도 감소했습니다.

정리: 퀘르세틴은 간성상세포 활성과 콜라겐을 감소시키면서 실제 조직의 간섬유화 정도까지 낮췄습니다.

[11] Kim SW, et al. Oleuropein prevents the progression of steatohepatitis to hepatic fibrosis induced by a high-fat diet in mice. Experimental & Molecular Medicine. 2014.

고지방식이로 지방간염에서 간섬유화가 진행되는 생쥐 모델에 올레유로페인을 사용했습니다.

올레유로페인군에서는 조직학적 간섬유화가 감소했고 간성상세포 활성 지표인 α-SMA와 제1형 콜라겐 발현도 감소했습니다.

정리: 올레유로페인은 지방간염에서 간섬유화로 넘어가는 과정에서 간성상세포 활성과 콜라겐 축적을 감소시켰습니다.

[12] Quercetin reverses experimental cirrhosis by immunomodulation of the proinflammatory and profibrotic processes. 2017.

이미 간경변증이 형성된 동물모델에서 퀘르세틴을 연구했습니다.

퀘르세틴 투여 후 섬유화와 콜라겐이 감소했고 염증반응과 TGF-β, 간성상세포 활성도 감소했습니다.

세포외기질 분해에 관여하는 기질금속단백질분해효소도 증가했습니다.

정리: 퀘르세틴은 초기 지방간과 간섬유화뿐 아니라 이미 형성된 실험적 간경변 동물모델에서도 섬유화 관련 변화가 확인됐습니다.

논문을 종합하면 간 건강의 변화는 단순히 지방이 많이 쌓이는 것으로 끝나지 않습니다.

지방 축적 → 지방대사 이상 → 인슐린저항성 → 활성산소와 산화스트레스 → 염증반응과 간세포 손상 → TGF-β 신호 → 간성상세포 활성

→ 콜라겐과 세포외기질 축적 → 간섬유화 → 간경변증이라는 여러 과정이 연결되어 있습니다.

헤스페리딘 연구에서는 지방산 대사와 지방 축적, 염증반응, TGF-β 신호와 간성상세포의 콜라겐 생성에서 변화가 확인됐습니다.

퀘르세틴 연구에서는 사람의 간내 지방 감소부터 인슐린저항성, 산화스트레스, 간성상세포와 실제 간섬유화까지 연구 결과가 이어집니다.

올레유로페인 연구에서는 간 지방 축적과 염증반응, α-SMA와 제1형 콜라겐, 조직학적 간섬유화 감소가 확인됐습니다.

따라서 세 성분의 연구를 함께 살펴보면 지방간의 초기 대사 변화부터 간세포 손상, 염증반응, 간성상세포 활성과 콜라겐 축적까지 간 건강의 여러 단계에서 연구 결과가 확인됩니다.

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