헤스페리딘 퀘르세틴 올레유로페인 3중 조합과 간암 관련 국제의학연구 분석

간암에서 나타나는 주요 생리적 반응은 혈관신생·이동·침윤, 암세포 증식·생존·세포사멸, 염증 반응·활성산소·산화스트레스의 세 가지 영역으로 나누어 살펴볼 수 있습니다.[주석 1][주석 2]

헤스페리딘(오렌지 추출물 유래 성분)·퀘르세틴(양파 추출물 유래 성분)·올레유로페인(올리브잎 추출물 유래 성분)은 이러한 생리적 반응과 관련하여 세포시험 등 다양한 국제 의학 연구가 축적된 식물 유래 성분입니다.

관련 SCI 학술논문에 따르면 헤스페리딘 연구에서는 간암 세포의 이동과 침윤, 기질금속단백분해효소-9(MMP-9) 관련 신호가 감소하고 세포사멸이 증가하는 결과가 보고되었습니다.

퀘르세틴 연구에서는 간암 세포의 증식과 생존 감소, 세포주기 정지 및 세포사멸 증가가 관찰되었습니다.

올레유로페인 연구에서는 HepG2 간암 세포의 활성산소와 산화환원 환경의 변화, 세포 생존 감소, 세포주기 정지 및 세포사멸 증가가 보고되었습니다.[주석 3~9]

간암 가운데 가장 대표적인 형태는 간세포암입니다.

간은 바이러스성 간염, 지방간, 알코올, 간섬유화와 간경변 등 여러 변화가 오랜 기간 이어지면서 간세포의 손상과 재생이 반복될 수 있는 장기입니다.

이 과정에서 염증반응과 활성산소·산화스트레스가 증가하고 간 조직의 혈관 구조와 주변 환경도 변할 수 있습니다.[주석 1][주석 2]

간암이 형성된 이후에는 종양 주변에 새로운 혈관이 만들어지고, 암세포가 주변 조직으로 이동하고 침윤하며, 암세포의 증식과 생존이 증가하고 세포사멸을 피하는 변화가 나타납니다.

이번에는 이러한 간암의 반응을 세 가지 기전축으로 나누고 각 기전축에서 SCI 논문이 많이 축적된 헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인에서는 실제 어떤 결과가 확인됐는지 살펴보겠습니다.

1. 간암의 기전을 세 가지 축으로 나누면

(1) 혈관신생·이동·침윤

간세포암은 혈관이 많은 종양입니다.

종양이 성장하면서 산소와 영양분을 공급받기 위해 새로운 혈관 형성이 증가할 수 있고 VEGF와 같은 혈관신생 관련 신호가 함께 증가할 수 있습니다.[주석 1]

암세포가 원래 위치를 벗어나 주변 조직으로 이동하고 침윤하는 변화도 간암의 진행과 연결됩니다.

특히 MMP-9과 같은 단백질은 암세포가 주변 조직의 구조물을 통과하면서 침윤하는 과정과 연결됩니다.

간 조직에서 염증과 섬유화가 반복되면 혈관 구조와 종양 주변 환경도 함께 변합니다.[주석 1][주석 2]

따라서 첫 번째 기전축에서는

종양 혈관 형성

VEGF 관련 신호

암세포 이동

암세포 침윤

MMP-9 관련 변화

전이 관련 반응

등이 함께 나타납니다.

(2) 암세포 증식·생존·세포사멸

정상적인 간세포는 필요한 만큼 분열하고 손상이 심한 세포는 세포사멸 과정을 통해 제거됩니다.

간암 세포에서는 이러한 조절이 달라지면서 암세포가 계속 증식하고 원래 제거돼야 할 세포도 오래 살아남을 수 있습니다.

이 과정에서는

암세포 증식 증가

세포 생존신호 증가

세포주기 변화

세포사멸 감소

Bax와 Bcl-2 같은 세포사멸 관련 단백질 변화

카스파제 활성 변화

등이 나타납니다.

반대로 암세포에 특정 성분을 처리했을 때는 이러한 반응이 반대 방향으로 변하는지를 확인합니다.

(3) 염증반응·활성산소·산화스트레스

간암에서는 염증반응과 활성산소·산화스트레스가 중요한 축입니다.

간세포 손상이 반복되면 염증반응이 지속되고 활성산소가 증가하면서 DNA와 단백질, 지질에 손상이 생길 수 있습니다.

이러한 변화는 세포증식과 생존, 혈관신생, 이동과 침윤에 관련된 여러 신호에도 영향을 줍니다.[주석 2]

이미 형성된 암세포에서는 반대로 활성산소가 크게 증가하면서 암세포 내부의 산화스트레스가 높아지고 세포사멸이 증가하는 결과도 나타납니다.

따라서 간암의 주요 반응은

1축 - 혈관신생·이동·침윤

2축 - 암세포 증식·생존·세포사멸

3축 - 염증반응·활성산소·산화스트레스

세 가지로 나눌 수 있습니다.

2. 간암에서는 세 가지 반응이 함께 변합니다

간암에서는 암세포의 숫자만 변하는 것이 아닙니다.

종양 주변의 새로운 혈관 형성이 변하고,

암세포의 이동과 침윤이 변하고,

암세포 증식과 생존이 달라지고,

세포주기가 변하며,

세포사멸이 증가하거나 감소하고,

염증 관련 신호와 활성산소·산화스트레스도 함께 변합니다.

간암에서는 특히 만성적인 간 염증과 섬유화, 혈관 구조 변화가 암세포의 성장과 연결되기 때문에 세 가지 기전축이 서로 밀접하게 이어집니다.[주석 1][주석 2]

3. 간암의 세 가지 기전축에서 SCI 연구가 많이 축적된 성분을 살펴보면

간암에서 반복해서 나타나는 세 가지 기전축을 기준으로 관련 SCI 논문을 살펴보면 각 기전축에서 연구가 많이 축적된 성분을 구분해 볼 수 있습니다.

혈관신생·이동·침윤에서는 헤스페리딘,

암세포 증식·생존·세포사멸에서는 퀘르세틴,

염증반응·활성산소·산화스트레스에서는 올레유로페인과 관련된 결과가 많이 확인됩니다.

헤스페리딘에서는 MMP-9과 NF-κB·AP-1 신호가 감소하고 간암 세포의 이동·침윤이 감소했습니다.

퀘르세틴에서는 암세포 증식과 생존이 감소하고 세포주기가 정지했으며 세포사멸은 증가했습니다.

올레유로페인에서는 HepG2 세포의 활성산소와 산화환원 환경이 변하고 세포 생존이 감소했으며 세포주기 정지와 세포사멸 증가가 확인됐습니다.

세 성분의 결과는 서로 겹치지만 SCI 논문에서 많이 확인되는 결과를 중심으로 나누면 다음과 같습니다.

(1) 혈관신생·이동·침윤과 헤스페리딘

헤스페리딘은 감귤류에 존재하는 플라보노이드 성분입니다.

HepG2 사람 간암 세포에 헤스페리딘을 처리한 결과 암세포 침윤이 감소했습니다.[주석 3]

암세포의 이동과 침윤에 관여하는 MMP-9의 발현과 활성도 감소했습니다.

동시에 NF-κB와 AP-1 활성도 감소했습니다.

NF-κB와 AP-1은 MMP-9 발현과 암세포 침윤에 연결되는 대표적인 신호입니다.

아세트알데히드로 침윤반응을 증가시킨 HepG2 세포에서도 헤스페리딘 처리 후 MMP-9 발현과 암세포 침윤이 감소했습니다.[주석 4]

간암 세포의 생존과 세포사멸에도 변화가 나타났습니다.

HepG2 세포에 헤스페리딘을 처리한 결과 세포 생존율이 감소하고 세포사멸은 증가했습니다.[주석 5]

카스파제-8, 카스파제-9, 카스파제-3 활성이 증가했습니다.

세포사멸을 촉진하는 Bax와 Bak은 증가하고 세포 생존을 돕는 Bcl-xL은 감소했습니다.

즉 헤스페리딘에서는

암세포 침윤 감소

MMP-9 발현 감소

MMP-9 활성 감소

NF-κB 감소

AP-1 감소

암세포 생존 감소

세포사멸 증가

카스파제 활성 증가

가 확인됐습니다.[주석 3~5]

이 가운데 특히 암세포 이동·침윤과 관련된 변화가 분명하게 나타납니다.

(2) 암세포 증식·생존·세포사멸과 퀘르세틴

퀘르세틴은 양파와 사과 등 여러 식물에 존재하는 플라보놀 성분입니다.

간세포암의 세포 및 동물실험을 분석한 체계적 문헌고찰에서는 퀘르세틴 처리 후 암세포 증식 감소와 세포사멸 증가가 반복해서 확인됐습니다.[주석 6]

간암의 세포사멸 기전을 정리한 논문에서도 세포증식과 생존을 조절하는 여러 신호가 같은 방향으로 변했습니다.[주석 7]

퀘르세틴 처리 후

Bax 증가

카스파제-3 증가

p21 증가

Bcl-2 감소

Akt 감소

세포주기 관련 단백질 감소

등이 확인됐습니다.[주석 7]

Bax는 세포사멸을 촉진하고 Bcl-2는 세포 생존을 유지하는 방향으로 작용합니다.

카스파제-3는 세포사멸 과정을 실행하는 효소이고 p21은 세포주기를 조절합니다.

따라서 퀘르세틴에서는

암세포 증식 감소

세포 생존 감소

세포주기 정지

세포사멸 증가

Bax 증가

카스파제-3 증가

p21 증가

Bcl-2 감소

Akt 생존신호 감소

가 반복해서 확인됐습니다.[주석 6][주석 7]

특히 암세포가 얼마나 증식하고 살아남는지, 세포주기가 어디에서 정지하는지, 세포사멸이 얼마나 증가하는지가 주요 결과로 나타납니다.

(3) 염증반응·활성산소·산화스트레스와 올레유로페인

올레유로페인은 올리브잎과 올리브 열매에 존재하는 폴리페놀 성분입니다.

HepG2 사람 간암 세포에 올레유로페인을 처리한 결과 세포 생존율이 농도에 따라 감소하고 세포사멸은 증가했습니다.[주석 8]

카스파제 경로가 활성화되고 세포 생존에 관여하는 Akt 활성은 감소했습니다.

특히 활성산소가 증가했고 이러한 변화와 함께 세포사멸도 증가했습니다.

다른 HepG2 세포 연구에서도 세포 내부 활성산소가 증가하고 글루타티온은 감소했습니다.[주석 9]

동시에 p53과 p21, CDK1, Cyclin B1 등 세포주기 관련 단백질이 변하면서 세포주기가 정지했습니다.

즉 올레유로페인에서는

활성산소 증가

글루타티온 감소

산화환원 환경 변화

암세포 생존 감소

세포주기 정지

세포사멸 증가

Akt 생존신호 감소

가 확인됐습니다.[주석 8][주석 9]

암세포에서는 활성산소가 항상 감소하는 방향으로만 작용하지 않습니다.

이미 형성된 암세포에서 활성산소가 크게 증가하면 세포 내부의 산화스트레스가 높아지면서 세포 손상과 세포사멸이 증가할 수 있습니다.

이 가운데 특히 활성산소와 산화환원 환경의 변화가 분명하게 나타납니다.

4. 헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인을 함께 보면

간암의 세 가지 기전축과 SCI 논문에서 확인된 결과를 함께 보면 다음과 같이 정리할 수 있습니다.

헤스페리딘 → 암세포 이동·침윤과 MMP-9 관련 신호 감소

퀘르세틴 → 암세포 증식·생존 감소, 세포주기 정지, 세포사멸 증가

올레유로페인 → 활성산소·산화환원 환경 변화, 세포주기 정지, 세포사멸 증가

세 성분의 결과는 서로 겹칩니다.

헤스페리딘에서도 간암 세포 생존 감소와 세포사멸 증가가 확인됐습니다.

퀘르세틴에서도 암세포 이동·침윤과 관련된 변화가 나타났습니다.

올레유로페인에서도 암세포 생존 감소와 세포주기 정지, 세포사멸 증가가 확인됐습니다.

SCI 논문에서 많이 확인된 결과의 중심을 기준으로 보면

헤스페리딘은 혈관신생·이동·침윤 가운데 특히 이동·침윤,

퀘르세틴은 암세포 증식·생존·세포사멸,

올레유로페인은 염증반응·활성산소·산화스트레스 가운데 특히 활성산소와 산화환원 환경

에서 특징적인 변화가 나타납니다.

헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인의 결과를 함께 보면 간암에서 나타나는

혈관신생·이동·침윤,

암세포 증식·생존·세포사멸,

염증반응·활성산소·산화스트레스

세 가지 반응축을 연결해서 볼 수 있습니다.

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FAQ

Q. 간암의 세 가지 기전축은 무엇인가요?

혈관신생·이동·침윤, 암세포 증식·생존·세포사멸, 염증반응·활성산소·산화스트레스입니다.

간암에서는 만성적인 간 염증과 간섬유화, 혈관 구조 변화도 함께 나타납니다.[주석 1][주석 2]

Q. 헤스페리딘에서는 어떤 결과가 확인됐나요?

HepG2 간암 세포에서 MMP-9 발현과 활성이 감소하고 암세포 침윤이 감소했습니다.

NF-κB와 AP-1도 감소했습니다.

다른 HepG2 연구에서는 세포 생존이 감소하고 세포사멸은 증가했습니다.[주석 3~5]

Q. 퀘르세틴에서는 어떤 결과가 확인됐나요?

간세포암의 전임상 연구에서 암세포 증식과 생존이 감소하고 세포사멸은 증가했습니다.

Bax, 카스파제-3, p21은 증가하고 Bcl-2와 Akt 등 세포 생존 관련 신호는 감소했습니다.[주석 6][주석 7]

Q. 올레유로페인에서는 어떤 결과가 확인됐나요?

HepG2 간암 세포에서 활성산소가 증가하고 글루타티온은 감소했습니다.

세포 생존은 감소하고 세포주기는 정지했으며 세포사멸은 증가했습니다.

Akt 생존신호도 감소했습니다.[주석 8][주석 9]

Q. 세 성분의 결과는 서로 완전히 다른가요?

세 성분에서 확인된 결과는 서로 겹칩니다.

헤스페리딘에서도 세포 생존 감소와 세포사멸 증가가 나타났고, 퀘르세틴에서도 이동·침윤 관련 변화가 확인됐으며, 올레유로페인에서도 세포 생존 감소와 세포주기 정지, 세포사멸 증가가 확인됐습니다.

SCI 논문에서 많이 확인된 결과의 중심을 기준으로 보면 헤스페리딘은 이동·침윤, 퀘르세틴은 암세포 증식·생존·세포사멸, 올레유로페인은 활성산소·산화환원 환경에서 특징적인 변화가 나타납니다.

참고논문 및 주요 연구결과

[주석 1]

Coulon S, Heindryckx F, Geerts A, et al.

Angiogenesis: from chronic liver inflammation to hepatocellular carcinoma.

Journal of Oncology. 2011.

간의 만성 염증과 혈관신생이 연결되면서 간세포암의 혈관 형성과 종양 주변 환경이 변하는 과정을 정리했습니다.

[주석 2]

Yu LX, Ling Y, Wang HY.

Role of nonresolving inflammation in hepatocellular carcinoma development and progression.

NPJ Precision Oncology. 2018.

간세포암에서 지속되는 염증과 함께 암세포 증식·생존, 혈관신생, 침윤과 전이에 관련된 신호가 변하는 과정을 정리했습니다.

[주석 3]

Yeh MH, et al.

The inhibitory effect of hesperidin on tumor cell invasiveness occurs via suppression of activator protein 1 and nuclear factor-kappaB in human hepatocellular carcinoma cells.

Toxicology Letters. 2010.

HepG2 간암 세포에서 헤스페리딘 처리 후 MMP-9 발현과 활성이 감소하고 암세포 침윤이 감소했습니다. NF-κB와 AP-1 활성도 감소했습니다.

[주석 4]

Yeh MH, et al.

Hesperidin inhibited acetaldehyde-induced matrix metalloproteinase-9 gene expression in human hepatocellular carcinoma cells.

Toxicology Letters. 2009.

아세트알데히드로 침윤반응을 증가시킨 HepG2 세포에서 헤스페리딘 처리 후 MMP-9 발현과 암세포 침윤이 감소했습니다.

[주석 5]

Banjerdpongchai R, Wudtiwai B, Khaw-On P, et al.

Hesperidin from Citrus seed induces human hepatocellular carcinoma HepG2 cell apoptosis via both mitochondrial and death receptor pathways.

Tumor Biology. 2016.

HepG2 세포에서 헤스페리딘 처리 후 세포 생존율이 감소하고 세포사멸은 증가했습니다. 카스파제-8, 카스파제-9, 카스파제-3 활성이 증가하고 Bax와 Bak은 증가했으며 Bcl-xL은 감소했습니다.

[주석 6]

Brito AF, et al.

Antitumor Effects of Quercetin in Hepatocarcinoma In Vitro and In Vivo Models: A Systematic Review.

Nutrients. 2019.

간세포암 전임상 연구에서 퀘르세틴 처리 후 암세포 증식 감소와 세포사멸 증가가 반복해서 확인됐습니다.

[주석 7]

Apoptotic Mechanisms of Quercetin in Liver Cancer: Recent Trends and Advancements.

Pharmaceutics. 2023.

간암에서 퀘르세틴 처리 후 Bax, 카스파제-3, p21은 증가하고 Bcl-2와 Akt 및 여러 세포주기 관련 단백질은 감소했습니다.

[주석 8]

Yan CM, Chai EQ, Cai HY, et al.

Oleuropein induces apoptosis via activation of caspases and suppression of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B pathway in HepG2 human hepatoma cell line.

Molecular Medicine Reports. 2015.

HepG2 간암 세포에서 세포 생존이 감소하고 세포사멸은 증가했습니다. 활성산소가 증가하고 Akt 활성은 감소했습니다.

[주석 9]

Cheng JS, Chou CT, Liu YY, et al.

The effect of oleuropein from olive leaf extract on Ca²⁺ homeostasis, cytotoxicity, cell cycle distribution and ROS signaling in HepG2 human hepatoma cells.

Food and Chemical Toxicology. 2016.

HepG2 세포에서 활성산소가 증가하고 글루타티온은 감소했습니다. p53, p21, CDK1, Cyclin B1 등 세포주기 관련 단백질이 변하면서 세포주기 정지가 확인됐습니다.

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