헤스페리딘 퀘르세틴 올레유로페인 3중 조합과 유방암 관련 국제의학연구 분석

유방암에서 나타나는 주요 생리적 반응은 혈관신생·이동·침윤, 암세포 증식·생존·세포사멸, 염증 반응·활성산소·산화스트레스의 세 가지 영역으로 나누어 살펴볼 수 있습니다.[주석 1]

헤스페리딘(오렌지 추출물 유래 성분)·퀘르세틴(양파 추출물 유래 성분)·올레유로페인(올리브잎 추출물 유래 성분)은 이러한 생리적 반응과 관련하여 세포시험과 동물시험 등 다양한 국제 의학 연구에서 연구되어 온 식물 유래 성분입니다.

관련 SCI 학술논문에 따르면 헤스페리딘 연구에서는 종양 혈관신생과 암세포의 이동·침윤 관련 지표의 감소가 보고되었습니다.

퀘르세틴 연구에서는 유방암 세포의 증식과 생존이 감소하고 세포주기 정지 및 세포사멸 증가가 관찰되었습니다.

올레유로페인 연구에서는 핵인자 카파비(NF-κB) 등 염증 관련 신호의 감소와 활성산소 관련 변화가 관찰되었으며, 암세포의 증식·이동·침윤 감소 및 세포사멸 증가가 보고되었습니다.[주석 2~8]

유방암은 하나의 동일한 암이 아닙니다.

에스트로겐수용체, 프로게스테론수용체, HER2의 상태에 따라 호르몬수용체 양성 유방암, HER2 양성 유방암, 삼중음성 유방암 등으로 나뉩니다.

종류에 따라 성장신호에는 차이가 있지만 암세포가 성장하고 퍼지는 과정에서는 새로운 혈관 형성, 암세포의 이동과 침윤, 지속적인 세포증식과 생존, 세포사멸 회피, 염증반응과 활성산소 변화가 함께 나타납니다.

이번에는 이러한 유방암의 반응을 세 가지 기전축으로 나누고, 각 기전축에서 SCI 논문이 많이 축적된 헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인에서는 실제 어떤 결과가 확인됐는지 살펴보겠습니다.

1. 유방암의 기전을 세 가지 축으로 나누면

(1) 혈관신생·이동·침윤

유방암 세포가 계속 성장하려면 산소와 영양분이 필요합니다.

종양이 커지면서 주변에 새로운 혈관이 만들어지고, 암세포가 원래 위치에서 이동해 주변 조직으로 침윤할 수 있습니다.

암세포가 혈관이나 림프관을 통해 다른 조직으로 이동하면 전이로 이어질 수 있습니다.

이 과정에서는 새로운 혈관 형성에 관여하는 VEGF와 VEGFR2, 암세포의 이동과 침윤에 관여하는 MMP2·MMP9 등의 변화가 나타납니다.[주석 2]

(2) 암세포 증식·생존·세포사멸

정상세포는 필요한 만큼 분열하고 손상이 심하면 세포사멸 과정을 통해 제거됩니다.

유방암 세포에서는 세포증식을 촉진하는 신호가 증가하거나 세포사멸을 막는 신호가 강해지면서 암세포가 계속 살아남을 수 있습니다.

이 과정에서는

암세포 증식,

세포 생존,

세포주기,

세포사멸,

세포 생존을 조절하는 단백질

등의 변화가 나타납니다.[주석 3~5]

(3) 염증반응·활성산소·산화스트레스

유방암 주변에는 암세포뿐 아니라 혈관과 면역세포, 결합조직세포와 여러 염증 관련 물질이 함께 존재합니다.

염증 관련 신호가 변하면 암세포의 성장과 생존, 이동과 침윤에도 변화가 나타날 수 있습니다.

세포 내부의 활성산소와 산화환경 역시 세포 생존과 세포사멸에 영향을 줍니다.

특히 암세포에서는 활성산소가 크게 증가하면 세포 내부의 손상이 커지면서 세포사멸이 증가하는 결과도 나타납니다.[주석 6][주석 7]

따라서 유방암의 주요 반응을

1축 - 혈관신생·이동·침윤

2축 - 암세포 증식·생존·세포사멸

3축 - 염증반응·활성산소·산화스트레스

세 가지로 나눌 수 있습니다.[주석 1]

2. 유방암에서는 세 가지 반응이 함께 변합니다

유방암에서는 암세포의 숫자만 변하는 것이 아닙니다.

종양 주변의 새로운 혈관 형성이 변하고,

암세포의 이동과 침윤이 변하고,

세포증식과 생존이 달라지며,

세포주기가 변하고,

세포사멸이 증가하거나 감소하며,

염증 관련 신호와 활성산소·산화스트레스도 함께 변합니다.

호르몬수용체 양성 유방암에서는 에스트로겐수용체와 프로게스테론수용체를 통한 성장신호가 중요하고, HER2 양성 유방암에서는 HER2를 통한 세포 성장신호가 증가합니다.

삼중음성 유방암에서는 에스트로겐수용체, 프로게스테론수용체와 HER2가 모두 음성이기 때문에 다른 성장·생존·이동 신호가 함께 나타납니다.

따라서 유방암의 종류가 달라도 혈관신생·이동·침윤, 암세포 증식·생존·세포사멸, 염증반응·활성산소·산화스트레스라는 세 가지 반응축에서 공통적인 변화를 확인할 수 있습니다.

3. 유방암의 세 가지 기전축에서 SCI 연구가 많이 축적된 성분을 살펴보면

유방암에서 반복해서 나타나는 세 가지 기전축을 기준으로 관련 SCI 논문을 살펴보면 각 기전축에서 연구가 많이 축적된 성분을 구분해 볼 수 있습니다.

혈관신생·이동·침윤에서는 헤스페리딘,

암세포 증식·생존·세포사멸에서는 퀘르세틴,

염증반응·활성산소·산화스트레스에서는 올레유로페인과 관련된 결과가 많이 확인됩니다.

헤스페리딘에서는 VEGF·VEGFR2 등 혈관신생 관련 지표와 이동·침윤·전이 관련 지표가 감소했습니다.

퀘르세틴에서는 암세포 증식과 생존이 감소하고 세포주기가 정지했으며 세포사멸이 증가했습니다.

올레유로페인에서는 NF-κB 등 염증 관련 신호가 감소하고 활성산소가 변했으며 암세포 생존과 이동·침윤은 감소하고 세포사멸은 증가했습니다.

세 성분의 결과는 서로 겹치지만 SCI 논문에서 많이 확인되는 결과를 중심으로 나누면 다음과 같습니다.

(1) 혈관신생·이동·침윤과 헤스페리딘

헤스페리딘(Hesperidin)은 오렌지 추출물에 함유된 플라보노이드 성분으로, 감귤류의 껍질 등에 풍부하게 존재합니다.

2023년 4T1 유방암 동물모델에서는 종양 성장과 함께 혈관신생과 전이에 관련된 지표를 확인했습니다.[주석 2]

혈관신생에 관여하는 VEGF, VEGFR2, CD105와 이동·침윤 및 전이에 관련된 MMP2, MMP9 등이 측정됐습니다.

특히 헤스페리딘과 독소루비신을 함께 투여한 군에서는 독소루비신 단독군과 비교해 VEGF, VEGFR2, CD105 등이 감소했습니다.[주석 2]

종양세포 증식과 관련된 Ki-67도 감소했고, 암세포의 이동·전이에 관련된 지표에서도 변화가 나타났습니다.

헤스페리딘을 MCF-7과 MDA-MB-231 유방암 세포에 처리한 연구에서는 세포증식이 감소하고 세포주기가 변했으며 세포사멸이 증가했습니다.[주석 3]

즉 헤스페리딘에서는

혈관신생 관련 신호 감소

VEGF·VEGFR2 감소

종양 혈관 형성 관련 지표 감소

암세포 이동·침윤 관련 지표 감소

전이 관련 변화

암세포 증식 감소

세포사멸 증가

가 확인됐습니다.[주석 2][주석 3]

이 가운데 특히 혈관신생과 이동·침윤에 해당하는 변화가 뚜렷하게 나타납니다.

(2) 암세포 증식·생존·세포사멸과 퀘르세틴

퀘르세틴(Quercetin)은 양파 추출물에 함유된 플라보노이드 성분으로, 양파의 겉껍질과 사과 등 다양한 식물에 존재합니다.

유방암에서는 MCF-7과 MDA-MB-231 세포를 이용한 퀘르세틴 논문이 많이 축적돼 있습니다.

2022년 체계적 문헌고찰에서는 MCF-7과 MDA-MB-231 사람 유방암 세포를 이용한 퀘르세틴 연구 31편을 분석했습니다.[주석 4]

MCF-7을 조사한 23편 모두에서 세포사멸과 관련된 결과가 확인됐고, MDA-MB-231을 조사한 15편 가운데 14편에서도 세포사멸 관련 변화가 확인됐습니다.[주석 4]

MCF-7 세포를 이용한 별도의 연구에서는 퀘르세틴 처리 후 세포사멸이 증가하고 G1기에서 세포주기가 정지했습니다.

Cyclin D1과 p21 등 세포주기에 관련된 단백질도 변했습니다.[주석 5]

다른 연구에서는 MCF-7과 MDA-MB-231 모두에서 세포증식과 생존이 감소하고 세포사멸이 증가했습니다.

PI3K/Akt/mTOR 세포 생존신호는 감소하고 PTEN은 증가했습니다.[주석 6]

MDA-MB-231 세포에서는 암세포의 침윤과 MMP 관련 활성 감소도 확인됐습니다.[주석 7]

즉 퀘르세틴에서는

암세포 증식 감소

세포 생존 감소

세포주기 정지

세포사멸 증가

PI3K/Akt/mTOR 생존신호 감소

암세포 이동·침윤 감소

가 확인됐습니다.[주석 4~7]

특히 암세포가 얼마나 증식하고 살아남는지, 세포주기가 어디에서 멈추는지, 세포사멸이 얼마나 증가하는지가 반복해서 확인됩니다.

(3) 염증반응·활성산소·산화스트레스와 올레유로페인

올레유로페인(Oleuropein)은 올리브잎 추출물의 주요 폴리페놀 성분으로, 올리브 잎과 열매에 풍부하게 존재합니다.

MCF-7과 MDA-MB-231 유방암 세포에 올레유로페인을 처리한 결과 세포증식과 생존이 감소하고 세포주기가 변했으며 세포사멸은 증가했습니다.[주석 8]

에스트로겐수용체 음성 유방암 세포에서는 NF-κB 활성이 감소했습니다.[주석 9]

NF-κB는 염증반응과 세포 생존에 관여하는 대표적인 신호입니다.

올레유로페인 처리 후 NF-κB 활성이 감소하고 활성산소는 증가했습니다.

동시에 세포 생존이 감소하고 세포사멸은 증가했으며 암세포의 이동과 침윤도 감소했습니다.[주석 9]

MCF-7과 MDA-MB-231을 이용한 다른 연구에서도 세포 생존율이 농도와 시간에 따라 감소하고 세포사멸은 증가했습니다.[주석 10]

p53, p21과 세포사멸을 촉진하는 신호는 증가했고 Bcl-2와 Mcl-1 등 세포 생존에 관련된 신호는 감소했습니다.

즉 올레유로페인에서는

NF-κB 등 염증 관련 신호 감소

활성산소 증가

세포의 산화환경 변화

암세포 증식과 생존 감소

세포사멸 증가

암세포 이동 감소

암세포 침윤 감소

가 확인됐습니다.[주석 8~10]

이 가운데 특히 염증 관련 신호와 활성산소·산화환경 변화가 분명하게 나타납니다.

4. 헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인을 함께 보면

유방암의 세 가지 기전축과 SCI 논문에서 확인된 결과를 함께 보면 다음과 같이 정리됩니다.

헤스페리딘 → 혈관신생·이동·침윤 관련 지표 감소

퀘르세틴 → 암세포 증식·생존 감소, 세포주기 정지, 세포사멸 증가

올레유로페인 → 염증 관련 신호 감소, 활성산소·산화환경 변화, 세포사멸 증가

세 성분의 결과는 서로 겹칩니다.

헤스페리딘에서도 암세포 증식 감소와 세포사멸 증가가 확인됐습니다.

퀘르세틴에서도 암세포 이동과 침윤이 감소했습니다.

올레유로페인에서도 암세포 증식과 생존, 이동과 침윤이 감소하고 세포사멸은 증가했습니다.

따라서 SCI 논문에서 많이 확인된 결과의 중심을 기준으로 보면

헤스페리딘은 혈관신생·이동·침윤,

퀘르세틴은 암세포 증식·생존·세포사멸,

올레유로페인은 염증반응·활성산소·산화스트레스

에서 각각 특징적인 결과가 나타납니다.

헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인의 결과를 함께 보면 유방암에서 나타나는

혈관신생·이동·침윤,

암세포 증식·생존·세포사멸,

염증반응·활성산소·산화스트레스

세 가지 반응축을 연결해서 볼 수 있습니다.

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FAQ

Q. 유방암의 세 가지 기전축은 무엇인가요?

혈관신생·이동·침윤, 암세포 증식·생존·세포사멸, 염증반응·활성산소·산화스트레스입니다.[주석 1]

Q. 헤스페리딘에서는 어떤 결과가 확인됐나요?

유방암 동물모델에서 VEGF, VEGFR2, CD105 등 혈관신생 관련 지표가 감소했고 이동·침윤과 전이에 관련된 지표도 변했습니다.

유방암 세포에서는 세포증식 감소와 세포주기 변화, 세포사멸 증가가 확인됐습니다.[주석 2][주석 3]

Q. 퀘르세틴에서는 어떤 결과가 확인됐나요?

MCF-7과 MDA-MB-231 유방암 세포에서 세포증식과 생존이 감소하고 세포주기가 정지했으며 세포사멸이 증가했습니다.

31편을 분석한 체계적 문헌고찰에서도 세포사멸 증가와 관련된 결과가 반복해서 확인됐습니다.[주석 4]

Q. 올레유로페인에서는 어떤 결과가 확인됐나요?

NF-κB 등 염증 관련 신호가 감소하고 활성산소가 증가했습니다.

암세포 증식과 생존은 감소하고 세포사멸은 증가했으며 암세포 이동과 침윤도 감소했습니다.[주석 8~10]

Q. 세 성분에서 확인된 결과는 서로 완전히 다른가요?

세 성분의 결과는 상당 부분 겹칩니다.

헤스페리딘에서도 세포증식 감소와 세포사멸 증가가 나타났고, 퀘르세틴에서도 이동과 침윤 감소가 확인됐으며, 올레유로페인에서도 세포증식과 이동·침윤 감소, 세포사멸 증가가 확인됐습니다.

SCI 논문에서 많이 확인된 결과의 중심을 기준으로 보면 헤스페리딘은 혈관신생·이동·침윤, 퀘르세틴은 암세포 증식·생존·세포사멸, 올레유로페인은 염증반응·활성산소·산화스트레스에서 특징적인 결과가 나타납니다.

참고논문 및 주요 연구결과

[주석 1]

Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discovery. 2022.

암에서 지속적인 세포증식, 세포사멸 회피, 혈관 형성, 침윤과 전이, 염증반응과 종양미세환경이 함께 나타나는 구조를 정리했습니다.

[주석 2]

Shakiba E, Bazi A, Ghasemi H, et al.

Hesperidin suppressed metastasis, angiogenesis and tumour growth in Balb/c mice model of breast cancer.

Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2023.

4T1 유방암 동물모델에서 VEGF, VEGFR2, CD105 등 혈관신생 관련 지표와 MMP2, MMP9 등 이동·침윤 및 전이 관련 지표가 변했습니다.

[주석 3]

Önder GÖ, Göktepe Ö, Baran M, et al.

Therapeutic potential of hesperidin: Apoptosis induction in breast cancer cell lines.

Food and Chemical Toxicology. 2023.

MCF-7과 MDA-MB-231 유방암 세포에서 세포증식이 감소하고 세포주기가 변했으며 세포사멸은 증가했습니다.

[주석 4]

Molani Gol R, Kheirouri S.

The Effects of Quercetin on the Apoptosis of Human Breast Cancer Cell Lines MCF-7 and MDA-MB-231: A Systematic Review.

Nutrition and Cancer. 2022.

MCF-7과 MDA-MB-231을 이용한 31편의 연구를 분석했습니다. MCF-7을 조사한 23편 모두에서 세포사멸 관련 변화가 확인됐고 MDA-MB-231을 조사한 15편 가운데 14편에서도 같은 방향의 결과가 확인됐습니다.

[주석 5]

Ranganathan S, Halagowder D, Sivasithambaram ND.

Quercetin Suppresses Twist to Induce Apoptosis in MCF-7 Breast Cancer Cells.

PLoS ONE. 2015.

MCF-7 세포에서 G1기 세포주기 정지와 세포사멸 증가, Cyclin D1과 p21 등의 변화가 확인됐습니다.

[주석 6]

Quercetin inhibits breast cancer cell proliferation and survival by targeting Akt/mTOR/PTEN signaling pathway.

Chemical Biology & Drug Design. 2024.

MCF-7과 MDA-MB-231 세포에서 증식과 생존이 감소하고 세포사멸은 증가했습니다. PI3K/Akt/mTOR 신호는 감소하고 PTEN은 증가했습니다.

[주석 7]

Phromnoi K, Yodkeeree S, Anuchapreeda S, Limtrakul P.

Inhibition of MMP-3 activity and invasion of the MDA-MB-231 human invasive breast carcinoma cell line by bioflavonoids.

Acta Pharmacologica Sinica. 2009.

MDA-MB-231 유방암 세포에서 퀘르세틴 처리 후 세포 침윤과 MMP-3 활성이 감소했습니다.

[주석 8]

Elamin MH, Daghestani MH, Omer SA, et al.

Olive oil oleuropein has anti-breast cancer properties with higher efficiency on ER-negative cells.

Food and Chemical Toxicology. 2013.

MCF-7과 MDA-MB-231 세포에서 올레유로페인 처리 후 세포증식이 감소하고 세포주기가 변했으며 세포사멸은 증가했습니다.

[주석 9]

Liu L, Ahn KS, Shanmugam MK, et al.

Oleuropein induces apoptosis via abrogating NF-κB activation cascade in estrogen receptor-negative breast cancer cells.

Journal of Cellular Biochemistry. 2019.

에스트로겐수용체 음성 유방암 세포에서 NF-κB 활성이 감소하고 활성산소는 증가했습니다. 세포 생존과 이동·침윤은 감소하고 세포사멸은 증가했습니다.

[주석 10]

Asgharzade S, Hashemi Sheikhshabani S, Ghasempour E, et al.

The effect of oleuropein on apoptotic pathway regulators in breast cancer cells.

European Journal of Pharmacology. 2020.

MCF-7과 MDA-MB-231 세포에서 세포 생존율이 감소하고 세포사멸은 증가했습니다. p53, p21과 세포사멸 관련 마이크로RNA는 증가했고 Bcl-2와 Mcl-1 등 세포 생존 관련 신호는 감소했습니다.

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